Bei der Austauschbarkeit von Arzneimitteln unterscheidet man zwischen der Substitution mit einem wirkstoffgleichen Arzneimittel (aut idem) oder einem wirkstoffähnlichen Arzneimittel (aut simile). Arzneimittel, die den gleichen Wirkstoff in der gleichen Darreichungsform und Wirkstärke enthalten, können in der Apotheke automatisch substituiert (ausgetauscht) werden. Das betrifft vor allem Generika sowie wirkstoffidentische Erstanbieterprodukte.

Anders als bei diesen chemisch-synthetisierten Arzneimitteln, ist es bei biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln nicht möglich, den Wirkstoff 1:1 zu reproduzieren, da die Produktion in lebenden Organismen (z.B. Zellkulturen) erfolgt, welche eine inhärente biologische Variabilität aufweisen. Deswegen ist die Aut-Idem-Substitution bei Biopharmazeutika und Biosimilars nur für Arzneimittel möglich, die aus derselben Produktionsanlage desselben Herstellers stammen (sogenannte Bioidenticals); in allen anderen Fällen erfolgt eine Aut-Simile-Substitution zwischen wirkstoffähnlichen Arzneimitteln.

Die Austauschbarkeit von Biosimilars und Biologicals wird bereits im Zulassungsverfahren, zusammen mit der Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit geprüft. Hersteller von Biosimilars müssen u.a. die sogenannte Bioäquivalenz zum Referenzprodukt nachweisen; das bedeutet, dass trotz natürlich auftauchender biologischer Variabilität und ggf. trotz unterschiedlicher Herstellungsprozesse, die Wirkung des Arzneimittels im Körper im Vergleich zu dem des Erstanbieterprodukts bzw. Referenzarzneimittels keine klinisch relevanten Unterschiede aufweist. Ist das Referenzprodukt für mehrere Indikationen zugelassen, muss der Zulassungsantrag für dessen Biosimilar die Bioäquivalenz für jede dieser Indikationen nachweisen. Eine Ausnahme bildet die Extrapolation.

Das Sozialgesetzbuch V (SGB V) sieht vor, dass die Landesverbände der Krankenkassen und die regionalen Kassenärztlichen Vereinigungen jährlich neue Arzneimittelvereinbarungen abschließen. Ziel dieser verbindlichen Vereinbarungen ist es, die vertragsärztliche Versorgung mit Arzneimitteln zu sichern. Dazu werden bestimmte Versorgungs- und Wirtschaftlichkeitsziele festgelegt, die sich in regionale Ausgabenvolumina und Richtgrößen ableiten sowie konkrete, auf die Umsetzung dieser Ziele ausgerichtete Maßnahmen definieren. Die Einhaltung dieser Vorgaben bzw. Erreichung dieser Ziele werden in Wirtschaftlichkeitsprüfungen überwacht.

Der Rahmen für die Arzneimittelvereinbarungen wird jedes Jahr auf Bundesebene zwischen der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) und dem GKV-Spitzenverband in den sogenannten Rahmenvorgaben für Arzneimittel bestimmt. Da Biosimilars bei gleicher Qualität deutlich preiswerter sind als ihre Referenzprodukte, werden im Rahmen der Arzneimittelvereinbarungen zusätzlich Zielvereinbarungen abgeschlossen werden, die deren Einsatz in der Praxis fördern. Biosimilars können dann erheblich dazu beitragen, bei gleichbleibenden Therapieerfolgen die vertragsärztlichen Wirtschaftlichkeitsziele zu erreichen.

In einer vor kurzem veröffentlichten Studie von Mundicare Life Science Strategies im Auftrag der AG Pro Biosimilars haben wir den Effekt von Biosimilars auf die Arzneimittelversorgung in Deutschland analysiert. Die Kernergebnisse zeigen, dass das deutsche Gesundheitssystem von Biosimilars profitiert – und das sogar auf mehreren Ebenen, die nicht nur höhere Einsparungen und verbesserten Zugang zu Biologika, sondern auch Versorgungssicherheit einschließen.

Der Arzneimittelwirkstoff — auch genannt Arzneistoff, Wirkstoff oder API (Englisch: active pharmaceutical ingredient) — ist die pharmakologisch aktive Substanz in einem Arzneimittel und bezeichnet somit der Bestandteil des Arzneimittels, der im menschlichen Körper die gewünschte Wirkung hervorruft. Je nach Arzneimittel können auch mehrere Bestandteile, also mehrere Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen, für die Wirksamkeit verantwortlich sein.

Bei Biosimilars und anderen biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln spielt nicht nur der Arzneimittelwirkstoff, sondern auch dessen Herstellungsprozess eine große Rolle. Biosimilars und Biopharmazeutika werden in sehr komplexen und aufwändigen biotechnologischen Verfahren in und mithilfe von lebenden Zellen (z.B. Hefe- oder Bakterienzellen) hergestellt. Anders als bei chemisch-synthetisch hergestellten Arzneimitteln und deren Generika ist es deshalb nicht möglich, eine exakte Kopie oder Reproduktion des Originals herzustellen. Dies ist sowohl bei Biologicals als auch bei Biosimilars der Fall, da sich aufgrund der komplexen biotechnologischen Herstellungsprozesse sogar verschiedene Produktionschargen desselben Herstellers unterscheiden können. Zur Sicherstellung, dass trotz dieser natürlichen biologischen Variabilität keine klinisch relevanten Unterschiede entstehen, muss der Hersteller deshalb äquivalente Wirksamkeit (sogenannte Bioäquivalenz) und gleichwertige Sicherheit garantieren und nachweisen.

Damit die Wirksamkeit des Arzneimittelwirkstoffs bei Biologicals und Biosimilars garantiert werden kann, werden deshalb für jeden Wirkstoff streng kontrollierte Grenzwerte und fortlaufend überwachte Faktoren in Produktionsprozessen (wie z.B. bestimmte Zusammensetzungen, Abläufe, Temperaturverhältnisse) festgelegt. Auch die Zulassungsverfahren für Biopharmazeutika und Biosimilars unterscheiden sich von denen der chemisch-synthetisch hergestellten Arzneimittel und Generika und sind deswegen aufwendiger.

Jedes in Deutschland oder in Europa erhältliche Arzneimittel muss vorab zugelassen werden. In Deutschland ist das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) für die Zulassung von Arzneimitteln zuständig, in Europa ist es die Europäische Arzneimittelagentur (EMA). Im Rahmen des Zulassungsprozesses werden in verschiedenen klinischen Studien mit mehreren Phasen die Qualität, die Wirksamkeit und die Verträglichkeit eines Arzneimittels umfassend geprüft.

Bei Biosimilars muss im Zulassungsverfahren auch die sogenannte Bioäquivalenz zum Referenzprodukt im Sinne der hochgradigen biologischen Ähnlichkeit (Englisch: biosimilarity) in Bezug auf Bioverfügbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit anhand zusätzlicher präklinischer und klinischer Daten in sogenannten Vergleichbarkeitsstudien nachgewiesen werden.

Ist das Referenzprodukt für mehrere Indikationen zugelassen, muss der Zulassungsantrag für dessen Biosimilar die Bioäquivalenz für jede dieser Indikationen nachweisen. Eine Ausnahme bildet die Extrapolation.

Krankenkassen schreiben einen sehr großen Teil ihres Arzneimittelbedarfs an Generika und Biosimilars aus. Wenn pharmazeutische Hersteller die Versicherten der jeweiligen Krankenkasse mit Arzneimitteln versorgen wollen, müssen sie an diesen Ausschreibungen von Rabattverträgen (auch Tender genannt) teilnehmen. Ziel dieser Ausschreibungen von Krankenkassen ist es, mit einem (Einfachvergabe) oder mehreren (Mehrfachvergabe) Herstellern einen Vertrag zu schließen, der die Arzneimittelversorgung über einen bestimmten Zeitraum sicherstellt. Ein Rabattvertrag für ein Arzneimittel oder eine Arzneimittelgruppe gilt im Regelfall für zwei Jahre. Nach Ablauf wird der Bedarf überprüft, gegebenenfalls unter Berücksichtigung der Arzneimittelvereinbarungen angepasst, und dann erneut ausgeschrieben.

Als öffentliche Auftraggeber sind die gesetzlichen Krankenkassen hierbei durch das Vergaberecht unter anderem zur Wirtschaftlichkeit verpflichtet. Da bei den Ausschreibungen demnach ausschließlich die Hersteller den Versorgungsvertrag erhalten, die den Krankenkassen den niedrigsten Preis und somit den höchsten Rabatt bieten, wird dieser Vertrag Rabattvertrag genannt.

Die Apothekerin oder der Apotheker ist dann bei der Rezeptvorlage eines Patienten gesetzlich dazu verpflichtet, ausschließlich Arzneimittel abzugeben, für die ein Rabattvertrag zwischen einer Krankenkasse und einem Hersteller besteht. Diese Regelung kann von Apothekenmitarbeitern im Notfall, bei Lieferunfähigkeit oder Lieferengpässen sowie bei pharmazeutischen Bedenken in konkreten Fällen ausgesetzt werden. Des Weiteren können Ärzte per Aut-Idem-Kreuz auf dem Rezept vermerken, dass der Austausch des verschriebenen Arzneimittels gegen ein gleichwertiges im Fall des betreffenden Rezepts und Patienten ausgeschlossen ist.

Bei der Austauschbarkeit von Arzneimitteln unterscheidet man zwischen der Substitution mit einem wirkstoffgleichen Arzneimittel (aut idem) oder einem wirkstoffähnlichen Arzneimittel (aut simile). Arzneimittel, die den gleichen Wirkstoff in der gleichen Darreichungsform und Wirkstärke enthalten, können in der Apotheke automatisch substituiert (ausgetauscht) werden. Das betrifft vor allem Generika sowie wirkstoffidentische Erstanbieterprodukte.

Anders als bei diesen chemisch-synthesierten Arzneimitteln, ist es bei biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln nicht möglich, den Wirkstoff 1:1 zu reproduzieren, da die Produktion in lebenden Organismen (z.B. Zellkulturen) erfolgt, welche eine inhärente biologische Variabilität aufweisen. Deswegen ist die Aut-Idem-Substitution bei Biopharmazeutika und Biosimilars nur für Arzneimittel möglich, die aus derselben Produktionsanlage desselben Herstellers stammen (sogenannte Bioidenticals); in allen anderen Fällen erfolgt eine Aut-Simile-Substitution zwischen wirkstoffähnlichen Arzneimitteln.

Die Austauschbarkeit von Biosimilars und Biologicals wird bereits im Zulassungsverfahren, zusammen mit der Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit geprüft. Hersteller von Biosimilars müssen u.a. die sogenannte Bioäquivalenz zum Referenzprodukt nachweisen; das bedeutet, dass trotz natürlich auftauchender biologischer Variabilität und ggf. trotz unterschiedlicher Herstellungsprozesse, die Wirkung des Arzneimittels im Körper im Vergleich zu dem des Erstanbieterprodukts bzw. Referenzarzneimittels keine klinisch relevanten Unterschiede aufweist. Ist das Referenzprodukt für mehrere Indikationen zugelassen, muss der Zulassungsantrag für dessen Biosimilar die Bioäquivalenz für jede dieser Indikationen nachweisen. Eine Ausnahme bildet die Extrapolation.

Der Begriff „aut simile“ kommt aus dem Lateinischen und bedeutet sinngemäß „oder etwas Ähnliches“.

Vermerkt der Arzt dies ausdrücklich auf dem Rezept, darf der Apotheker auch ein Arzneimittel abgeben, das zwar einen anderen Wirkstoff aber eine ähnliche Wirkung hat. Anders als die Aut-Idem-Regelung, welche dem Austausch wirkstoffgleicher Arzneimittel gilt, bezeichnet die sogenannte Aut-Simile-Substitution also den Austausch von Arzneimitteln, die in ihrer Wirkung so ähnlich sind, dass die Substitution trotz unterschiedlicher Wirkstoffe erfolgreich funktioniert.

Aufgrund der inhärenten biologischen Variabilität von biotechnologisch hergestellten Wirkstoffen und Arzneimitteln (also sowohl Biopharmazeutika als auch Biosimilars) gilt deren Austausch immer als Aut-Simile-Substitution, es sei denn sie stammen aus derselben Produktionsanlage (Bioidenticals).

Der Begriff „aut idem“ kommt aus dem Lateinischen und bedeutet umgangssprachlich so viel wie „oder das Gleiche“. Die sogenannte Aut-Idem-Regelung bezeichnet im Bereich der Arzneimittelversorgung den Austausch eines Arzneimittels mit einem gleichwertigen Arzneimittel. Gleichwertig bedeutet hier, dass sowohl der Wirkstoff und die Menge des Wirkstoffs als auch die Art der Applikation, z.B. oral über den Magen-Darm-Trakt als Tablette (enteral) oder transdermal über die Haut als Salbe (parenteral), identisch sind.

Ursprünglich erfolgte dies ähnlich wie bei der Aut-Simile-Substitution durch einen Vermerk des Arztes auf dem Rezept, um dem Apotheker mitzuteilen, dass dem Patienten bei Rezeptvorlage das vom Arzt verordnete oder ein gleichwertiges Arzneimittel ausgehändigt werden kann. Bei Rezepten der Gesetzlichen Krankenversicherung gilt seit 2002 allerdings unter Beachtung der Lieferfähigkeit und Wirtschaftlichkeit eine umgekehrte Regelung, sodass vom Apotheker immer auch ein gleichwertiges Arzneimittel gegeben werden kann, insbesondere wenn es günstiger als das verordnete ist und sich nur im Hersteller unterscheidet (wie es bei den meisten Generika der Fall ist). Somit bezeichnet die Aut-Idem-Regelung in Deutschland nun auch die Verpflichtung des Apothekers, dem Patienten je nach Verfügbarkeit das günstigste oder eines der drei preisgünstigsten Arzneimittel auszuhändigen, und somit gegebenenfalls automatisch zu substituieren, es sei denn es ist vom Arzt ausdrücklich anders vermerkt. Für manche Wirkstoffe oder bestimmte Darreichungsformen bestimmter Wirkstoffe gilt ein generelles Austauschverbot, welches in der Substitutionsausschlussliste festgehalten wird.

Mit der Bioäquivalenz wird die Austauschbarkeit von Arzneimitteln bewertet, die zwar den gleichen Wirkstoff beinhalten, sich aber bei enthaltenen weiteren Inhaltsstoffen (auch Hilfsstoffe genannt) und/oder im Herstellungsverfahren unterscheiden. Zwei (wirkstoffgleiche) Arzneimittel gelten als bioäquivalent, wenn die Bioverfügbarkeit für mindestens 90% aller Proben innerhalb der prädefinierten Akzeptanzgrenzen liegt und somit 80 bis 125% entspricht. In der Pharmakologie ist die Bioverfügbarkeit eine Messgröße für den Wirkstoffanteil im Kreislauf des Patienten, die sogenannte Resorption, also Umfang und Geschwindigkeit in welcher der Wirkstoff vom Körper aufgenommen wird.

Während im Zulassungsverfahren von Generika die Bioäquivalenz mit dem Originalpräparat durch Bioverfügbarkeitsstudien nachgewiesen werden muss, ist dies bei Biosimilars aufgrund ihrer biotechnologischen Zusammensetzung nicht auf die gleiche Weise möglich; biopharmazeutische Wirkstoffe können wegen ihrer inhärenten biologischen Variabilität nicht identisch sein, ob im Vergleich von Biosimilars und deren Referenzprodukt oder im Vergleich verschiedener Chargen aus derselben Produktionsanlage desselben Biopharmazeutika-Herstellers.

Deshalb gelten für Biosimilars strengere Vorschriften bezüglich der Herstellung, Zulassung und Abgabe bzw. Austauschbarkeit. Die Bioäquivalenz muss im Sinne der hochgradigen biologischen Ähnlichkeit (Englisch: biosimilarity) in Bezug auf Qualität, Bioverfügbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit anhand zusätzlicher präklinischer und klinischer Daten in sogenannten Vergleichbarkeitsstudien nachgewiesen werden.

Biopharmazeutika sind moderne, biotechnologisch hergestellte Arzneimittel, die neue Behandlungsmöglichkeiten bei schweren und lebensbedrohlichen Erkrankungen, wie z. B. bei Krebs, Rheuma und Multipler Sklerose, bieten.

Im Vergleich zu herkömmlichen chemisch-synthetisierten Arzneimitteln ist die Herstellung biotechnologisch hergestellter Arzneimittel (sowohl Biologicals als auch Biosimilars) sehr viel komplexer und aufwändiger, da die Produktion in lebenden Organismen (z.B. Zellkulturen bestimmter gentechnisch veränderter Säugetierzellen) erfolgt. Da diese eine inhärente biologische Variabilität aufweisen, unterscheiden sich auch die Herstellungs- und Zulassungsverfahren von Biopharmazeutika (und Biosimilars) von denen der chemisch-synthetisch hergestellten Arzneimittel und Generika.